O perspicaz Nathan Drake é recrutado pelo experiente caçador de tesouros Victor “Sully” Sullivan para recuperar a fortuna arrecadada por Fernão de Magalhães e perdida há 500 anos pela Casa de Moncada. O que começa como um golpe, rapidamente se torna numa corrida pelo mundo para encontrar este tesouro antes do implacável Santiago Moncada, que acredita que ele e a sua família são os seus legítimos herdeiros. Se Nate e Sully conseguirem decifrar as pistas e resolver um dos mais antigos mistérios do mundo, irão alcançar o tesouro de 5 mil milhões e talvez até o irmão desaparecido de Nate... isto se aprenderem a trabalhar em equipa.