Uncharted er baseret på en af de bedst sælgende og mest anmelderroste videospilsserier nogensinde. Denne filmatisering fortæller historien om den unge Nathan Drake og sit første eventyr med sin partner Victor "Sully" Sullivan. Makkerparet tager på en farlig jagt efter "den største skat, der aldrig blev fundet", mens de samtidigt efterforsker spor, der muligvis leder dem til Nathans forsvundne bror.