ณ ศูนย์การทดลองลับสุดยอดของรัฐบาล อนาคอนด้าสองตัวถูกทดลองอยู่ภายใต้การดูแลของอแมนด้า นักวิทยาศาสตร์สาวผู้ปราดเปรื่อง (คริสตัล อัลเลน) แต่เมื่อเมอร์ดอช มหาเศรษฐีผู้อุปถัมภ์การทดลองครั้งนี้ (จอห์น รีส-เดวี่ส์) ผลักดันการทดลองให้ก้าวไกลจนเลยเถิด อนาคอนด้าทั้งสองตัวที่หิวโหยอย่างเต็มที่ จึงมุ่งหน้าเลื้อยเข้าเมืองเพื่อหาแหล่งอาหารของพวกมัน แต่แฮมเม็ตต์ไม่รู้มาก่อนว่า เจ้างูยักษ์ตัวหนึ่งกำลังตั้งท้องลูกอ่อนและพร้อมแพร่พันธุ์เลื้อยสยองโลก หนทางเดียวคือการล่าพวกมันก่อนที่เมืองทั้งเมืองจะได้รับการมาเยือนจากโคตรมัจจุราช!