A dán színész, teljes nevén Mads Dittmann Mikkelsen, 1965-ben született Koppenhága Osterbro nevezetű kerületében. Színészi karrierje előtt 8 évig dolgozott profi táncosként. Színészi képesítését az Århus színház színitanodájában szerezte. Tanulmányait 1996-ban fejezte be. Mads egy évvel idősebb bátyja, Lars is ismert dán színész. Együtt álltak a kamerák elé a Café Hector (1996) című filmben valamint a Rejseholdet (2000-2004) című sorozatban is. Mads Mikkelsen filmes karrierje kezdetén kisebb produkciók mellékszerepeiben tűnt fel (Café Hector, Blomsterfangen). A mozivásznon 1996-ban debütált a Elátkozott város (1996) című akció-drámában. Ezt követően játszott a Kísért a múltban (1988), amelyben a családfő szerepében próbál megbirkózni sötét múltjával. 1999-ben a díjnyertes thrillerben, az Vérveszteségben (1999) láthattuk. Ezt követte 2000 és 2004 között a Rejseholdet című dán filmsorozat, melynek ő játszotta a főszerepét. A széria egy oly különleges egység munkájáról szól, mely az erőszakos bűncselekmények felderítésére specializálódott. A remek kritikai visszhangnak köszönhetően a színész egy csapásra televíziós csillag lett hazájában. Az Emmy-díjas széria, amelyből összesen 32 részt forgattak le, tényleges bűncselekményeken alapult. A sikeres sorozatnak és több filmszerepnek köszönhetően Mads Mikkelsen a dán média középpontjába került. A 182 cm magas karizmatikus férfit Dánia férfi szexszimbóluma lett. Andreas Thomas Jensen akcióvígjátékában, a Gengszterek fogadójában (2000) Mikkelsen Ulrich Thomsen és Nikolaj Lie Kaas mellett egy koppenhágai tolvajcsoporthoz tartozó bűnözőt alakít, akiknek sikerül átverni az alvilág fejét. A következő években főszerepet kapott a romantikus komédiában, az En kort en langban (2002), valamint a Wilbur öngyilkos akar lenni című tragikomédiában, amely Dániában elnyerte a Zulu-díjat, de nemzetközi sikereket is elért. 2002-ben kezdődött együttműködése a dán Dogma színjátszó csoporttal és Sussane Bier rendezővel a Hogy szeretsz? (2002) forgatásán. Ezzel a filmmel Mikkelsen nemzetközi szintű ismertségre tett szert. A film elnyerte a kritikusok és a nézők tetszését is. Bezsebelte többek között Danish Film Academy-díját valamint a Robert és Bodil-díjat is. A En kort en langt (2001) követően számos nemzetközi ajánlatot kapott. 2003-ban feltűnt a spanyol komédiában, a Torremolinos 73 - Szex, hazugság, super 8-asban (2003), ezt követte 2004-ben Tristan szerepe az Artúr királyban, amely világszerte kasszasiker volt. A filmben együtt játszhatott Clive Owennel és Keira Knightley-val. Eközben számos dán produkciókban is szerepet vállalt, melyek közül a legjelentősebb a Zöld hentesek (2003) volt, alakításáért ismét rangos díjakra jelölték. 2004-ben a Elátkozott város 2.-ben (2004) tűnt fel, amely annak az 1996-os filmnek a folytatása, amivel pályafutását kezdte. Ez az alakítás hozta meg Mikkelsen számára pályafutása legnagyobb sikerét, ugyanis alakításáért megkapta a legjobb férfi főszereplőnek járó Robert és Bodil-díjat. 2006-ban jelentős szerepet kapott Susane Bier családi drámájában, az Esküvő után-ban és Petera Lindmarkse misztikus thrillerjében, a Vészkijáratban. Ugyanebben az évben feltűnt a 21. Bond filmben, a Casino Royale-ban, ahol a főgonosz, Le Chiffre szerepében láthattuk. 2006-ban játszott a dán-angol-cseh drámában, a Prágai történetben. 2013 óta ő játssza a nagysikerű Hannibal című sorozat címszerepét.