Alpha und Omega erzählt die Geschichte eines etwas naiven Wolfsrüden namens Humphrey und einer reiferen Fähe namens Kate, welche im Jasper-Nationalpark, Kanada, leben. Die beiden sind seit ihrer Kindheit die besten Freunde. Humphrey hat im Rudel einen niederen sozialen Rang (Omega-Wolf), wohingegen Kate als Alpha-Wolf zur Rudelführung gehört. Dennoch sind sie miteinander befreundet.