Den talentfulde unge guitarist Eugene Martone er besat af at løse mysteriet bag bluesmusikken, så han opsøger den mesterlige, men kværulantiske mundharmonikaspiller Willie Brown og får ham ud af plejehjemmet. Det umage par rejser fra New York til Mississippi, mens Eugene søger efter berømmelse, og Willie forsøger at slippe ud af den pagt, han i sin tid indgik med djævelen. På vejen bliver Eugene forelsket i den sexede gadepige Frances. Filmen, som er rig på Delta Blues og inciterende rock, følger Eugene og Willie på deres spændende odysse, der fører til et dramatisk klimaks ved "The Crossroads"...