Firefly utspelar sig år 2517 då Jordens resurser är förstörda och mänskligheten har lärt sig att trafikera rymden och har bosatt sig på ett hundratal planeter, månar och rymdstationer i ett fjärran solsystem. Efter ett blodigt inbördeskrig mellan alliansen (som representerar de rika ”inre” planeterna) och ”brunrockarna” (från de yttre planeterna, förespråkare för ett friare samhälle) där alliansen stod som vinnare, livnär sig brunrocksveteranen Malcolm Reynolds på ströjobb på båda sidor om lagens råmärken, såsom smuggling och stölder. Han är numera kapten för ett skepp av typen ”firefly”, och i serien får man följa hans och besättningens äventyr.