Familjen Spengler återvänder till platsen där allt började - den ikoniska brandstationen i New York. De slår sig samman med det ursprungliga Ghostbustersgänget, som har skapat ett topphemligt forskningslabb som tar infångandet av spöken till nästa nivå. När upptäckten av en gammal artefakt frigör en ond kraft, måste de gamla och de nya spökjägarna samarbeta för att skydda sitt hem och rädda världen från en andra istid.