Brothers berättar historien om en före detta brottsling (Josh Brolin) vars försök att leva hederligt får ett brått slut när han återförenas med sin oerhört prövande tvillingbror (Peter Dinklage) på en bilresa tvärs över landet för tidernas kupp. De flyr undan kulor, poliser och sin besvärliga mamma, och måste hela sina brustna familjeband innan de tar kål på varandra.