När mellanstadieeleven Emily Elizabeth träffar en magisk djurräddare som ger henne en liten röd valp, förväntar hon sig inte att vakna och hitta en gigantisk hund på över tre meter i sin lilla lägenhet i New York City. Medan hennes ensamstående mamma är borta med jobbet, drar Emily och hennes rolige men impulsive farbror Casey ut på ett New York-äventyr som kommer att få dig att sitta på helspänn. Den stora röda hunden Clifford kommer att lära världen hur man älskar stort!