Året är 1851, bröderna Charlie och Eli Sisters är ökända revolvermän, pojkar som vuxit till män i en hård, fientlig värld. Blodet på deras händer kommer från både skurkar och oskyldiga. Eli, den äldre av dem, är tillbakadragen och drömmerom ett annat, mer normalt liv. Charlie är mer utlevande och tänker inte på framtiden alls. Tillsammans ger de sig ut på en resa som sätter både vänskap och familjeband på hårda prov. En resa som tvingar dem att återupptäcka de sista spåren av mänsklighet hos sig själva.