Bărbaţii în negru s-au extins pe tot globul, dar la fel s-au răspândit şi răii din univers. Iar pentru a ne proteja, apreciatul Agent H şi începătoarea ambiţioasă M fac o echipă ce e drept cam ciudată, dar care până la urmă, ar putea să funcţioneze. Pentru a face faţă unei noi ameninţări extraterestre, care poate lua orice formă, inclusiv a unui agent al MIB, ei îşi vor uni forţele de-a lungul unei aventuri ce se petrece pe tot globul pentru a salva agenţia şi în final, omenirea.