Descurcăreţul Nathan Drake este recrutat de experimentatul vânător de comori Victor “Sully” Sullivan pentru a recupera o avere adunată de Ferdinand Magellan şi pierdută cu 500 de ani în urmă de Casa Moncada. Ceea ce începe ca o tâlhărie pentru cei doi devine o cursă în jurul globului pentru a ajunge la comoară înaintea crudului Santiago Moncada, care crede că el şi familia lui sunt moştenitorii de drept ai acesteia. Dacă Nate şi Sully reuşesc să descifreze indiciile şi să rezolve unul din cele mai vechi mistere ale lumii, vor găsi o comoară de 5 miliarde de dolari şi poate pe fratele lui Nate, dispărut de mult timp... dar numai dacă pot învăţa să lucreze împreună.