Povestea eroului cu chitară, El Mariachi, continuă cu o nouă aventură în "Once Upon A Time in Mexico". O aventură pe fundalul unei revoluții, în vremuri de răzbunare și lăcomie atroce. Rănit, hăituit și înspăimântat de o tragedie, El Mariachi s-a retras în liniște, departe de lume. E forțat să iasă din ascunzatoare atunci când Sands (Johnny Depp), un agent CIA corupt, îl recrutează pentru a dejuca un complot ce-l vizează pe președintele Mexicului. De această dată "răii" sunt cei din Cartelul lui Barillo (Willem Dafoe).