Inspirado no trailer criado para Grindhouse, a trama seguirá os eventos que acontecem com Machete após ele se envolver com um traficante de drogas. No decorrer da jornada, Machete aceita uma oferta para cometer um assassinato. O doutor Benz contrata-o para matar um político corrupto. Para completar a missão, o anti-herói conta com a ajuda dos seus amigos Luz, Padre e mais a socialite que possui habilidade com armas April. Mas o assassino não imagina que será perseguido pela agente Sartana, que precisa detê-lo.