Wychowała się w Nashville w rodzinie chirurga i pielęgniarki. W wieku 7 lat zaczęła pracować jako modelka. Przed kamerą stanęła po raz pierwszy w 1991 roku. Najpierw wcieliła się w dziewczynę, która zaprzyjaźnia się z nastolatką chorą na epilepsję w telewizyjnym filmie rozgrywającym się w latach 40. - "Dziki kwiat" w reżyserii Diane Keaton, z udziałem Patricii Arquette oraz Beau Bridgesa. Wkrótce powierzono jej rolę na dużym ekranie w osadzonej w latach 50. produkcji "Człowiek z księżyca". Zagrała Dani - dziewczynę, która zakochuje się w chłopcu z naprzeciwka (Sam Waterston). Rola ta przyniosła jej pierwszą z szeregu nominacji do nagrody Young Artist Award. Kolejną uzyskała za występ w telewizyjnej produkcji sieci NBC - "Desperate Choices: To Save My Child". Czas dzieliła pomiędzy pracę aktorską oraz naukę w szkole Harpeth Hall w rodzinnym Nashville, a następnie studia na wydziale literatury angielskiej na Uniwersytecie Stanforda w Palo Alto w Kalifornii.W 1993 roku, po udziale w następnej produkcji telewizyjnej - "Return to Lonesome Dove" (CBS) u boku Jona Voighta oraz Barbary Hershey, stanęła przed kamerą w głównej roli w przygodowym filmie Wytwórni Disneya - "A Far Off Place", który realizowany był m.in. na pustyni Kalahari. W tym samym roku uzyskała kolejną nominację do statuetki Young Artist Award za niewielką rolę 12-letniej hipiski obok Danny'ego DeVito oraz Gary'ego Sinise w dramacie mówiącym o relacjach pomiędzy ojcem i synem - "Jack the Bear". Bez echa przeszedł jej występ w kontrowersyjnej satyrze o Pokoleniu X - "Cholerny świat". Inaczej stało się w "Spojrzenie mordercy", gdzie zagrała obok Kiefera Sutherlanda. Występ przyniósł jej nagrodę dla najlepszej aktorki na Katalońskim Festiwalu Filmowym w Sitges w Hiszpanii oraz statuetkę podczas Cognac Festival du Film Policier. Przełomem okazała się dopiero rola Nicole Walker w cieszącym się dużym powodzeniem obrazie "Strach" z 1996 roku. Od tej pory aktorka zaczęła pojawiać się w wysokobudżetowych produkcjach, takich jak "Miasteczko Pleasantville", "Szkoła uwodzenia", "Spisek doskonały". W 1999 roku wcieliła się w Tracey Enid Flick w filmie "Wybory", za co wyróżniona została szeregiem nagród, w tym od Narodowego Stowarzyszenia Krytyków Filmowych, a także nominacjami do statuetki American Comedy Award, Złotego Globu oraz Golden Satellite Award. Rok później zagrała Evelyn Williams - dziewczynę yuppie (Christian Bale), który z nudów zaczyna mordować ludzi, w thrillerze "American Psycho" Mary Harron według żywo dyskutowanej powieści Breta Eastona Ellisa pod takim samym tytułem. Wśród jej innych projektów była również komedia "Mały Nicki" oraz "Sweet Home Alabama", za który otrzymała honorarium wynoszące 5 milionów dolarów. Gościnnie pojawia się w popularnych serialach, takich jak "Przyjaciele", za co została uhonorowana kolejną w swojej karierze nominacją do American Comedy Award. W 1996 r. odrzuciła propozycję zagrania w horrorze "Krzyk", a rok później w "Koszmarze minionego lata". Rozważano jej kandydaturę do roli Julii w głośnej ekranizacji "Romeo i Julia" Baza Luhrmana. 5 czerwca 1999 r. Reese poślubiła aktora Ryana Phillippe'a (razem zagrali m.in. w "Szkole uwodzenia"), którego poznała podczas przyjęcia z okazji swoich 21 urodzin. W 2008 roku rozwiodła się. W 2011 roku poślubiła Jima Totha.