Vijf jaar na de eerste BEN 10-serie, is BEN TENNYSON een normale tiener die zijn speelgoed heeft opgeborgen - inclusief de OMNITRIX die hem zijn speciale krachten gaf. Maar zijn leven neemt een nieuwe wending wanneer hij wordt aangevallen door een alien en hij ontdekt dat OPA MAX verdwenen is. Samen met zijn nichtje GWEN, de partner van zijn opa MAGISTER en zelfs samen met zijn voormalige aartsvijand KEVIN 11 gaat hij op zoek naar zijn opa. Wanneer ze ontdekken dat de EEUWIGE RIDDERS (een geheime organisatie die handelt in illegale alientechnologie) en de DNALIENS (de handlangers van de Hoogbreed) handelen in gevaarlijke wapens, besluit Ben de Omnitrix opnieuw om te doen. Hij leert algauw dat hij in TIEN NIEUWE ALIENS kan veranderen.