Waking Madison vertelt het verhaal van Madison, een jongedame die lijdt aan een dissociatieve identiteitsstoornis. Ze woont in New Orleans en werkt voor haar kost bij een sekslijn. Ondanks haar opmerkelijke baan, doet ze er alles aan om een normaal leven te leiden. Nadat Madison door een reeks gebeurtenissen suïcidaal en wanhopig achtergelaten wordt, sluit ze zichzelf voor 30 dagen lang op in haar appartement. Ze neemt voor om gedurende de 30 dagen zichzelf op te nemen, met de bedoeling een documentaire te maken. Ook hoopt ze in deze periode belangrijke vragen beantwoord te krijgen. Zal dit niet gebeuren, dan zal ze zelfmoord plegen. Met de hulp van dokter Elizabeth Barnes weet Madison langzaam haar leven weer op een rij te zetten.