Na de idiote avonturen van Harry en Lloyd in de komedieklassieker uit 1994, zijn de prettig gestoorde vrienden geen steek wijzer geworden. Na een grap waar Lloyd twintig jaar voor uittrekt, gaat het dommige duo samen op pad, omdat Harry net ontdekt heeft dat hij een tienerdochter heeft. Dat komt goed uit, want Harry is op zoek naar een donornier. Alleen loopt de roadtrip naar Harry's dochter niet zoals gepland.