Jake Sully (Sam Worthington), manusia yang menjadi mutant melalui Program Avatar, tinggal bersama pasangannya Neytiri (Zoe Saldana), dan anak-anak mereka. Mereka yang biasa hidup di darat, berjanji akan melakukan segala hal untuk tetap bersama. Namun, mereka harus menjelajahi wilayah hutan Pandora dan menghadapi datangnya pelbagai ancaman, serta bekerjasama dengan klan Metkayina yang hidup di bawah air.