Zombieland: Double Tap mengisahkan tentang empat orang sahabat yaitu Wichia, Little Rock, Tallahassee, dan Columbus. Mereka berempat melakukan perjalanan menuju Amerika Tengah. Namun di tengah-tengah perjalanan, mereka dihadang oleh para zombie yang sudah berevolusi. Zombie tersebut terjadi karena adanya manusia yang terserang oleh virus penyakit hewan sapi. Karena virus ini dengan gampang menular, akhirnya banyak masyarakat AS yang menjadi zombie. Untuk menghindari virus tesebut, mereka berempat berusaha untuk menyelamatkan diri. Selain menghindari virus, mereka juga harus melawan zombie-zombie yang menyerang.