Efter en mystisk skole åbner på tværs af gaden, finder de studerende i Super Hero High hurtigt ud af, at de står overfor en ny trussel. Nu skal Wonder Woman, Supergirl, Batgirl og resten af ​​DC Super Hero Girls ikke bare bekymre sig om deres karakterer, men også om sikkerheden af ​​venner, familie og resten af ​​civilisationen. Pigerne skal finde ud af, hvordan man stopper denne onde, nye rival og redde verden igen.