Denne tredje tegnefilm om musen Fievel og hans familie og venner er lavet direkte for video. Dybt inde i Manhattan finder Fievel frem til en indiansk stamme af mus, som han føler det som sin pligt at beskytte mod storbyens farer. Med hjælp fra sin ven Tony og sin gamle misseven Tiger går han bl.a. på jagt efter en gemt skat. Dette nye musikalsk eventyr er en efterfølger til An American Tail og An American Tail: Fievel Goes West.