Efter Dougs polterabend uden for Las Vegas, vågner vores Hangover mænd, Bradley, Ed, og Zach op i et fremmed rum i en endnu mærkeligere verden - uden Doug. Efter et møde den forkælede og umodne Effing og den barske, alkoholiske Justmitch, sætter vores helte brikkerne sammen og indser, at de er på et tog på vej til de dødelige Hungover Games. Det er en kamp for overlevelse når vores venner møder de forskellige distrikter, blandt andre The Superhero Distriktet og Johnny Depp Distriktet. Vil Bradley, Ed og Zach finde Doug og få ham tilbage før brylluppet?