Den nyuddannede betjent Billy Costigan voksede op med kriminalitet. Det gør ham til den perfekte muldvarp til at infiltrere byens mafia, styret af bossen Frank Costello. Det er Billys opgave at vinde Costellos tillid og hjælpe sine foresatte med at fængsle Costello. Imens har specialdetektiv Colin Sullivan fået alles tillid. Ingen ved, at han er Costellos muldvarp i politiet. De fordækte liv, der krydser hinanden og kolliderer, er den eksplosive kerne i den meget roste The Departed.