Hit and Run é a história de Charlie Bronson (Shepard), um bom homem com um passado questionável que arrisca tudo quando foge do programa de proteção a testemunhas para levar sua noiva (Kristen Bell) à Los Angeles para aproveitar uma oportunidade única na sua vida. A viagem começa a ficar complicada quando eles são perseguidos pelo governo federal (liderado por Tom Arnold) e cada vez mais perigosa quando o ex-companheiro de Charlie, junto com um bando de gangsters (liderados por Bradley Cooper), entram na briga atrás do casal.