A San Francisco, Jill Valentine doit faire face à une nouvelle épidémie de zombies. Tandis que Leon Kennedy est sur la piste d'un scientifique de la DARPA kidnappé, Claire Redfield traque un monstrueux poisson tueur de baleines. Rejoints par Chris Redfield et Rebecca Chambers, ils découvrent que leurs enquêtes respectives ont un point commun. Leurs indices convergent tous vers le même endroit : l'île d'Alcatraz, où un nouveau mal a élu domicile et attend leur arrivée.