Tidligere tiders succes er fortid for de gæve genfærdsjægere. Heldigvis tiltrækker Venkmans ekskæreste, Dana, sig atter en gang underverdenens opmærksomhed. Under hendes restaurering af et gammelt maleri bliver den onde Vigo vagt til live. Og snart vrimler det med monstre i byens gadet, og borgerne har igen brug for de navnkundige Ghostbusters.