John Yossarian is piloot van een bommenwerper bij de Amerikaanse luchtmacht ten tijde van de Tweede Wereldoorlog. Hij raakt gefrustreerd door het feit dat duizenden mensen die hij nog nooit heeft ontmoet hem proberen te vermoorden. Zijn echte probleem is echter niet de vijand, maar eerder zijn eigen leger die het aantal missies maar blijft verhogen. Als Yossarian elke poging doet om zijn militaire taken te ontlopen, zal hij in strijd zijn met "Catch-22", een hilarisch, sinistere, bureaucratische regel.