O Comandante Malcolm “Mal” Reynolds é um veterano empedernido, que combateu pela facção derrotada de uma guerra civil galáctica. "Mal" sobrevive agora à custa de pequenos crimes e do transporte de passageiros e carga na nave espacial da classe do Firefly, Serenity. Quando "Mal" aceita transportar um jovem médico, Simon Tam, e a sua irmã telepática e instável, River, a sua vida complica-se. Os dois são fugitivos da Aliança - a coligação que domina a galáxia - que fará tudo para reaver a rapariga e os segredos que ela guarda. Rodeados de perigo por todos os lados, Mal e a sua tripulação estão prestes a descobrir que a maior ameaça pode estar escondida dentro da própria Serenity.